Metabolismo del calcio, y sus alteraciones
馃敆馃憜LISTA DE TEMAS
Homeostasis
del calcio: El calcio
es de vital importancia para la adecuada mineralizaci贸n, crecimiento y
desarrollo del esqueleto 贸seo, tanto en la vida fetal como durante el
crecimiento posnatal. Al igual que para el resto de los electrolitos, el
crecimiento som谩tico requiere de su balance positivo.
El calcio
i贸nico forma parte de m煤ltiples y variados procesos biol贸gicos. Entre ellos se
encuentran la excitabilidad neuromuscular (Figura 4.1), la contracci贸n
muscular, la secreci贸n hormonal, la neurotransmisi贸n, la coagulaci贸n, diversas
reacciones enzim谩ticas, la divisi贸n y el crecimiento celular, etc. El 99% del
calcio corporal forma parte de la matriz 贸sea y conforma un compartimiento
din谩mico.
La
regulaci贸n fina de la calcemia i贸nica (0,75-1,1 mmol/L) se alcanza gracias al
equilibrio entre la movilizaci贸n y el dep贸sito en su reservorio 贸seo, y a la
regulaci贸n de su excreci贸n urinaria. Ambos mecanismos se encuentran bajo el
control de la parathormona (PTH) y la vitamina D.
En
condiciones normales, la s铆ntesis de 1,25 dihidroxivitamina D3 (forma
biol贸gicamente activa de la vitamina D) es estimulada por la PTH, gracias a la
estimulaci贸n de la enzima 1伪-hidroxilasa tubular. La forma activa de la
vitamina D estimula tanto la absorci贸n intestinal como la reabsorci贸n tubular
de calcio y de f贸sforo. Por su parte, la hipocalcemia y la hiperfosfatemia
estimulan la s铆ntesis y liberaci贸n de PTH, que favorece la resorci贸n 贸sea, la
reabsorci贸n tubular de calcio y la excreci贸n urinaria de f贸sforo (y de
bicarbonato).
Durante el
desarrollo fetal, la maduraci贸n de los mecanismos tubulares que regulan el
manejo del calcio es incompleta, por lo que la excreci贸n urinaria de este ion
es alta en el reci茅n nacido y el lactante. No obstante, el rol del ri帽贸n fetal
y neonatal en la homeostasis del calcio se relaciona principalmente con el
metabolismo de la vitamina D en su forma activa, funci贸n que se encuentra
madura al nacimiento.
Durante la
vida posnatal, la excreci贸n urinaria de calcio disminuye progresivamente.
Valorada como cociente calciuria/creatinuria,
Claro, aqu铆
est谩 el texto extra铆do de la imagen, presentado en un formato de una sola
columna y siguiendo el orden de lectura de izquierda a derecha:
creatininuria
en muestra 煤nica de orina, es considerada normal hasta 0,8 los primeros 6 meses
de vida, hasta 0,6 los segundos 6 meses, hasta 0,4-0,5 durante el segundo a帽o
de vida y hasta 0,2 m谩s all谩 de ese per铆odo. Esto refleja la maduraci贸n gradual
de la capacidad de recuperaci贸n tubular, probablemente ligada al aumento
progresivo de la sensibilidad a la PTH.
El calcio
filtrado se reabsorbe en el t煤bulo proximal (70%), en la rama ascendente gruesa
de Henle (20%-25%) y en el nefr贸n distal (5%-10%). En los primeros dos
segmentos se realiza por mecanismos comunes con el sodio, mientras que en el
nefr贸n distal comprende un mecanismo de intercambio con fosfato. La PTH
estimula en forma directa la reabsorci贸n de calcio y la excreci贸n de fosfato,
tanto en el asa de Henle como en el nefr贸n distal, mientras que la vitamina D
estimula la reabsorci贸n de ambos compuestos. Normalmente, la excreci贸n diaria
de calcio no supera los 4 mg/kg/dia.
Adem谩s de
la acci贸n de las dos hormonas mencionadas, otras variables regulan la
reabsorci贸n tubular de calcio: la expansi贸n del volumen efectivo circulante y
la acidosis metab贸lica la disminuyen, mientras que la contracci贸n del l铆quido
extracelular (LEC) y la alcalosis metab贸lica la aumentan.
Hipocalcemia
Definici贸n
La
hipocalcemia verdadera se define como una disminuci贸n de la concentraci贸n
plasm谩tica de calcio i贸nico, que es el calcio libre y biol贸gicamente activo. Si
bien las concentraciones de calcio i贸nico y de calcio total se encuentran
estrechamente relacionadas (Tabla 4.1), esta relaci贸n puede variar en el
contexto de alteraciones de la concentraci贸n plasm谩tica de alb煤mina (su
principal prote铆na transportadora), cuando suceden cambios en el pH o por
aumento de la concentraci贸n plasm谩tica de aniones, como el fosfato, citrato,
bicarbonato o sulfato:
- Por cada g/dL que la
alb煤mina disminuye por debajo de su concentraci贸n normal (4 g/dL), la
concentraci贸n de calcio total disminuye 0,8 mg/dL, sin afectar la
concentraci贸n de calcio i贸nico. Para su c谩lculo, puede emplearse la
f贸rmula siguiente:
Ca
corregido: 4 - [concentraci贸n de alb煤mina (g/dL) x 0,8] + Ca total (mg/dL)
- Por cada 0,1 unidades de pH
por encima o por debajo de 7,40, se modifica en sentido inverso la uni贸n
del calcio con la alb煤mina, lo que produce cambios transitorios del calcio
i贸nico en 0,04 mmol/L. La acidemia aumenta el calcio i贸nico, mientras que
la alcalemia lo disminuye (v. Cap铆tulo 7). Esta relaci贸n tiene importancia
cl铆nica al momento de indicar una correcci贸n con bicarbonato en la
acidosis metab贸lica. Dado que en esta situaci贸n la alb煤mina expone menos
cargas negativas (que operan como sitios de uni贸n para el calcio), la
correcci贸n de la acidemia puede poner de manifiesto una tetania latente.
Por el contrario, en la alcalemia (por alcalosis metab贸lica o
respiratoria) el calcio i贸nico disminuye dado que aumentan los sitios de
uni贸n con la alb煤mina, por lo que su correcci贸n tiende a elevar el calcio
i贸nico.
- El
incremento en la concentraci贸n plasm谩tica de aniones (fosfato, citrato,
bicarbonato o sulfato) reduce el calcio i贸nico por formaci贸n de complejos
con este.
Causas
Las causas
de hipocalcemia son muy variadas (Tabla 4.2). El periodo neonatal representa el
momento de mayor riesgo para el desarrollo de hipocalcemia. Puede presentarse
entre las 12-72 horas de vida, sobre todo en los nacidos pret茅rmino, en los
reci茅n nacidos con asfixia y en los hijos de madres diab茅ticas (hipocalcemia
neonatal precoz). Tras el tercer d铆a y durante la primera semana de vida, el
tipo de alimentaci贸n tambi茅n es un determinante del nivel de calcio plasm谩tico,
si bien la incidencia de hipocalcemia disminuy贸 de manera significativa con la
reducci贸n del contenido de f贸sforo en las f贸rmulas l谩cteas (hipocalcemia
neonatal tard铆a). Asimismo, se ha descrito como factor patog茅nico la inmadurez
funcional de las gl谩ndulas paratiroides. En los lactantes con hipocalcemia
idiop谩tica transitoria (1-8 semanas de vida), los niveles plasm谩ticos de PTH
son significativamente m谩s bajos.
En los
ni帽os mayores, los niveles plasm谩ticos de f贸sforo orientan hacia la etiolog铆a
de la hipocalcemia (Algoritmo 4.1), aun sin disponer de los resultados
hormonales. La hipocalcemia con hiperfosfatemia puede presentarse en el
hipoparatiroidismo o el seudohipoparatiroidismo (por la ausencia de la acci贸n
fosfat煤rica de la PTH). Si el valor del f贸sforo plasm谩tico es normal, puede
deberse al resto de las causas, entre las que se encuentra la deficiencia de
vitamina D.
Hipoparatiroidismo
Las causas
de hipoparatiroidismo que se acompa帽an de hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH
baja son m煤ltiples. Dentro de las cong茅nitas hay formas familiares (de herencia
autos贸mica dominante, recesiva o ligada al X) en las que se produce una PTH
inactiva o una PTH activa pero de expresi贸n disminuida. El s铆ndrome de DiGeorge
es otra patolog铆a en la que existe agenesia o disfunci贸n cong茅nita de las
gl谩ndulas paratiroides, asociada con defectos card铆acos, dismorfia facial y
susceptibilidad a las infecciones. En este mismo grupo, se incluyen pacientes
con hipocalcemia autos贸mica dominante que presentan mutaciones del sensor de
calcio de las gl谩ndulas paratiroides, lo que produce una inhibici贸n de la
secreci贸n de PTH con valores de calcio m谩s bajos de lo normal.
Las causas
de hipoparatiroidismo adquirido pueden deberse a enfermedades por dep贸sito o
infiltrativas (enfermedad de Wilson o procesos granulomatosos), enfermedades
autoinmunes que producen destrucci贸n glandular (enfermedad poliglandular
autoinmune tipo I), radioterapia o cirug铆a. Asimismo, hay secreci贸n anormal de
PTH en pacientes cr铆ticos y en la hipomagnesemia (v. m谩s adelante).
Seudohipoparatiroidismo
La
hipocalcemia puede ser ocasionada tambi茅n por el seudohipoparatiroidismo (con
hiperfosfatemia y PTH elevada), donde se produce resistencia a la acci贸n de la
PTH por mutaci贸n de factores que intervienen en la transducci贸n de las se帽ales
iniciadas por el receptor de la PTH.
Deficiencia
real o funcional de vitamina D
Otra causa
de hipocalcemia es la inadecuada acci贸n de la vitamina D, caracterizada por
hipocalcemia, fosfatemia variable y valores adecuados de PTH. Puede ser
ocasionada por deficiencia absoluta de vitamina D (baja ingesta, enfermedad
hep谩tica que impide la 25-hidroxilaci贸n o drogas que metabolizan la vitamina D
a formas inactivas), o bien por resistencia a la acci贸n tisular de esta
vitamina (deficiencia de la 1伪-hidroxilasa tubular o alteraci贸n de los
receptores de la 1,25 dihidroxivitamina D.).
Compromiso
de par茅nquimas y otras causas
El
compromiso de los 贸rganos que intervienen en la homeostasis del calcio, como es
el caso de la enfermedad renal cr贸nica (v. Cap铆tulo 72), la acidosis tubular
renal distal o tipo I (v. Cap铆tulo 7), la malabsorci贸n intestinal o, menos
frecuentemente, el s铆ndrome de hueso hambriento (hipocalcemia
posparatiroidectom铆a inducida por el hiperparatiroidismo previo), pueden
producir o acompa帽arse de hipocalcemia.
Otras
causas son la hipomagnesemia (resistencia a la acci贸n de la PTH e inhibici贸n de
su secreci贸n, v. m谩s adelante), la hiperfosfatemia, el s铆ndrome de lisis
tumoral (v. Cap铆tulo 63), la rabdomi贸lisis, el secuestro de calcio por los
谩cidos grasos libres en la pancreatitis, la presencia de citrato en las
exanguinotransfusiones, y el uso de drogas como la furosemida (favorece la
excreci贸n urinaria de calcio), los bifosfonatos y la calcitonina (por
inhibici贸n del recambio 贸seo).
Manifestaciones
cl铆nicas
El espectro
de manifestaciones cl铆nicas var铆a desde ning煤n o pocos s铆ntomas (cuando es leve
o cr贸nica), a la presencia de s铆ntomas de riesgo, como convulsiones,
insuficiencia card铆aca o laringoespasmo (cuando es grave o aguda) (Tabla 4.3).
Adem谩s de la gravedad, la velocidad con la que se instala el trastorno y su
cronicidad son determinantes del espectro cl铆nico de presentaci贸n.
La tetania,
el papiledema y las convulsiones pueden presentarse en pacientes con
hipocalcemia aguda. Mientras que los cambios ectod茅rmicos y dentarios, las
cataratas, la calcificaci贸n de los ganglios de la base y las manifestaciones
extrapiramidales (parkinsonismo, demencia) suelen observarse en la hipocalcemia
cr贸nica. Estos 煤ltimos hallazgos son m谩s comunes en los pacientes con
hipoparatiroidismo.
Manifestaciones
agudas
La tetania
es la manifestaci贸n t铆pica de la hipocalcemia aguda, caracterizada por la
irritabilidad neuromuscular. Los s铆ntomas vinculados con la tetania pueden ser
leves (parestesias periorales, parestesias de manos y pies, calambres
musculares) o graves (espasmo carpopedal, laringoespasmo y convulsiones focales
o generalizadas, que deben distinguirse de las contracciones musculares t贸nicas
y generalizadas que ocurren en la tetania grave). Otros pacientes manifiestan
s铆ntomas menos espec铆ficos, como fatiga, irritabilidad, ansiedad y depresi贸n.
Cabe destacar que algunos pacientes, a煤n con hipocalcemia grave, no desarrollan
s铆ntomas neuromusculares.
Tetania
La
hiperexcitabilidad de las neuronas perif茅ricas es probablemente el efecto
fisiopatol贸gico m谩s destacado de la hipocalcemia; sin embargo, puede ocurrir en
todos los niveles del sistema nervioso.
La
velocidad de instalaci贸n de la hipocalcemia es un factor determinante sobre la
gravedad de los s铆ntomas. En efecto, cuando se desarrolla en forma gradual
suele haber menos s铆ntomas con la misma concentraci贸n de calcio. Otros factores
que determinan la frecuencia y gravedad de los s铆ntomas son los trastornos
concomitantes del estado 谩cido-base, la hipomagnesemia y el balance corporal de
potasio.
La
hipocalcemia y la alcalosis act煤an sin茅rgicamente para producir tetania. Aunque
la alcalemia disminuye el calcio i贸nico, el aumento del riesgo de tetania se
debe solo en parte a este fen贸meno, ya que la disminuci贸n del calcio es
relativamente peque帽a. La alcalosis respiratoria por s铆 sola (p. ej., durante
la hiperventilaci贸n) puede causar tetania, incluso en ausencia de hipocalcemia
subyacente. Por el contrario, la tetania es poco frecuente entre los pacientes
con enfermedad renal cr贸nica e hipocalcemia (en ocasiones grave), debido al
efecto protector que ejerce la acidosis metab贸lica. La tetania se manifiesta
cl铆nicamente por alteraciones sensitivas y motoras:
Los
s铆ntomas generalmente comienzan con parestesias periorales, en manos y pies.
Estos s铆ntomas pueden causar hiperventilaci贸n, lo que produce alcalosis
respiratoria y alcalemia que exacerba las parestesias. Los signos y s铆ntomas
motores incluyen rigidez, mialgias, espasmos y contracturas musculares. En las
manos se produce la aducci贸n forzada del pulgar, flexi贸n de las articulaciones
metacarpofal谩ngicas y mu帽ecas, con extensi贸n de los dedos (espasmo carpiano).
El espasmo de los m煤sculos respiratorios y de la glotis (estridor laringeo)
puede causar cianosis. Los hallazgos cl铆nicos cl谩sicos en pacientes con tetania
latente son los signos de Chvostek y Trousseau. Un signo de Chvostek positivo
ocurre cuando al percutir el nervio facial por delante del orificio del
conducto auditivo externo, se produce la contractura del labio superior o de
toda la boca. Es un signo poco espec铆fico, ya que es positivo en
aproximadamente el 10% de los individuos sanos. El signo de Chvostek falsamente
positivo es muy frecuente en neonatos. El signo de Trousseau se manifiesta al
inflar un manguito de presi贸n ligeramente por encima de la presi贸n arterial
sist贸lica por 3 minutos; si hay hipocalcemia se produce espasmo carpopedal como
resultado de la isquemia de los nervios motores. Aunque el signo de Trousseau
es m谩s espec铆fico que el de Chvostek, es m谩s molesto y ambos pueden ser
negativos en pacientes con hipocalcemia.
Convulsiones
Pueden ser
el s铆ntoma de presentaci贸n inicial de la hipocalcemia, especialmente en
lactantes. Pueden ser focales o t贸nico cl贸nicas generalizadas.
Manifestaciones
cardiovasculares
En la
hipocalcemia se produce prolongaci贸n de la fase 2 del potencial de acci贸n y
aumento del per铆odo refractario, que se manifiestan en el trazado
electrocardiogr谩fico como prolongaci贸n del segmento ST y de los intervalos QTc
y QoT (m谩s espec铆fico) (Figura 4.2). Aunque las alteraciones
electrocardiogr谩ficas son comunes, las arritmias graves como los bloqueos de
conducci贸n o las arritmias ventriculares, son poco frecuentes. Asimismo, la
hipocalcemia puede ocasionar hipotensi贸n e insuficiencia card铆aca.
Papiledema
El
papiledema puede presentarse con la hipocalcemia grave de cualquier causa, y
generalmente se revierte con el tratamiento. Puede acompa帽arse o no del aumento
de la presi贸n del l铆quido cefalorraqu铆deo (hipertensi贸n endocraneana benigna).
Raramente, en lugar de papiledema, puede presentarse neuritis 贸ptica.
Manifestaciones
psiqui谩tricas
La
hipocalcemia puede ocasionar s铆ntomas psiqui谩tricos, especialmente ansiedad,
labilidad emocional y depresi贸n. Menos frecuentemente, puede presentar estado
confusional, alucinaciones y psicosis. Todos se revierten con el tratamiento.
Manifestaciones
cr贸nicas
Des贸rdenes
extrapiramidales
La
calcificaci贸n de los ganglios de la base es una manifestaci贸n del
hipoparatiroidismo de larga evoluci贸n. Algunos pacientes pueden ser
asintom谩ticos y otros manifestar parkinsonismo, movimientos anormales
(diston铆a, hemibalismo, coreoatetosis y crisis ocul贸giras) o demencia.
Enfermedad
ocular
La
hipocalcemia cr贸nica, especialmente en el hipoparatiroidismo, puede ocasionar
cataratas y queratoconjuntivitis. El tratamiento de la hipocalcemia detiene su
progresi贸n.
Anormalidades
dentarias
Ocurren
cuando la hipocalcemia se presenta durante el desarrollo temprano. Incluye
hipoplasia dental, falta de erupci贸n dental y defectos del esmalte. El
tratamiento temprano de la hipocalcemia puede revertir los s铆ntomas.
Manifestaciones
ectod茅rmicas
La piel
suele ser seca y gruesa. Otras manifestaciones son el cabello grueso,
quebradizo y escaso, con alopecia irregular y u帽as quebradizas con los
caracter铆sticos surcos transversales. Se correlacionan con la gravedad y
cronicidad de la hipocalcemia, y suelen revertirse con el tratamiento.
Diagn贸stico
Se debe
realizar una anamnesis y un examen f铆sico detallado en busca de datos que
orienten hacia la etiolog铆a probable. El enfoque diagn贸stico inicial debe
incluir:
- Determinaci贸n plasm谩tica
del calcio total e i贸nico, f贸sforo, estado 谩cido-base, sodio, potasio,
cloro, magnesio, fosfatasa alcalina, prote铆nas totales y alb煤mina, urea y
creatinina.
- Dosaje
de PTH y 25-hidroxivitamina D (ergocalciferol).
- Determinaci贸n
en una muestra 煤nica de orina del cociente calciuria/creatininuria y el
f贸sforo urinario.
Luego, en
funci贸n de la presunci贸n diagn贸stica, se puede completar el estudio con la
determinaci贸n de la 1,25 dihidroxivitamina D, estudios por im谩genes o
gen茅ticos.
Tratamiento
El
tratamiento de la hipocalcemia var铆a seg煤n la gravedad del cuadro, el tiempo de
evoluci贸n y la etiolog铆a.
Hipocalcemia
aguda sintom谩tica
Debe
tratarse en forma urgente. El gluconato de calcio al 10% endovenoso (la ampolla
de 10 mL contiene 90 mg de calcio elemental y 1 g de gluconato) es la terapia
de elecci贸n:
- Dosis: 1-2 mL/kg (100-200
mg/kg de gluconato).
- Dosis
m谩xima: 10-20 mL/dosis (1-2 g de gluconato).
Si bien
puede administrarse puro, se sugiere administrarlo diluido en soluci贸n salina
al 0,9% o dextrosa al 5%, en forma de bolo endovenoso (EV) lento, sin superar
una velocidad m谩xima de infusi贸n de 0,5-1 mL/min (50-100 mg/min), con control
de la frecuencia card铆aca (FC) y la presi贸n arterial por el riesgo de
bradicardia e hipotensi贸n. Si la FC disminuye un 20%-25% del basal, se debe
disminuir la velocidad de infusi贸n. Si no hay respuesta, la dosis puede
repetirse a los 10 minutos. La titulaci贸n del tratamiento se fundamenta en la
reversi贸n de los s铆ntomas y en la determinaci贸n de la calcemia (40-60 min luego
de la dosis).
La dosis de
gluconato de calcio eleva la concentraci贸n plasm谩tica de calcio solamente por
2-3 horas. Por lo tanto, una vez estabilizado el paciente y ante la presencia
de hipocalcemia persistente, se recomienda continuar con la infusi贸n de calcio
mediante un goteo EV continuo. Esta estrategia puede emplearse hasta que el
calcio se mantenga normal en forma sostenida. Luego, se puede intentar
administrarlo por v铆a oral (v. m谩s adelante). La dosis recomendada de gluconato
de calcio al 10% es de 0,05-0,15 mL/kg/h, que equivale a 5-15 mg/kg/h de
gluconato o ~0,5-1,5 mg/kg/h de calcio elemental.
Para armar
el goteo EV y vehiculizar la dosis descripta, puede emplearse una soluci贸n EV
que contenga 2 mg/mL de calcio elemental. Esta se prepara con el agregado de 11
g de gluconato de calcio al 10% (11 ampollas de 10 mL, equivalente a ~1 gramo
de calcio elemental) en soluci贸n salina 0,9% o dextrosa al 5%, hasta alcanzar
un volumen final de 500 mL. La soluci贸n as铆 conformada contiene 2 mg de calcio
elemental por cada mililitro.
Ejemplo
cl铆nico
Paciente de
10 kg con hipocalcemia aguda sintom谩tica. Recibi贸 dos dosis de 1 mL/kg de
gluconato de calcio al 10% EV, tras lo cual revirti贸 la sintomatolog铆a. Luego
de 60 minutos persiste con hipocalcemia. Se decide administrar calcio en goteo
EV continuo:
- Dosis: 1 mg/kg/h de calcio
elemental = 10 mg/h.
- Armado
de la soluci贸n EV:
- Gluconato de calcio al 10%: 110 mL (11
ampollas).
- Soluci贸n salina al 0,9%: 390 mL.
- Como
la soluci贸n preparada contiene 2 mg/mL de calcio elemental, un goteo de 10
mL/h equivale a una dosis de 20 mg/h.
- Indicaci贸n
del goteo EV continuo: 5 mL/h (10 mg/h).
El control
cl铆nico debe ser estricto y las determinaciones de laboratorio frecuentes
mientras se sostenga el goteo EV. El objetivo es mantener la calcemia en su
valor normal, para luego intentar rotar el goteo al aporte de calcio por v铆a
oral.
Recomendaciones
generales para la infusi贸n EV de calcio
Se
recomienda que la infusi贸n sea preparada en base a las siguientes
consideraciones:
- Diluir el calcio en una
soluci贸n que contenga dextrosa al 5% o soluci贸n salina al 0,9%, dado que
las soluciones concentradas son irritantes para las venas. Asimismo, la
extravasaci贸n puede producir necrosis.
- La
soluci贸n EV no debe contener bicarbonato ni fosfato, ya que pueden formar
sales de calcio insolubles.
- Realizar
monitoreo electrocardiogr谩fico durante la infusi贸n del bolo EV. De no ser
posible, controlar la frecuencia card铆aca y, si disminuye un 20%-25% del
valor basal, disminuir la velocidad de infusi贸n. Tambi茅n se debe controlar
la presi贸n arterial.
- No se
debe exceder la velocidad m谩xima de infusi贸n recomendada por el riesgo de
presentar arritmias card铆acas graves, e incluso paro card铆aco.
- Los
pacientes que reciben digoxina deben ser monitorizados estrictamente, ya
que pueden presentar toxicidad digit谩lica aguda.
Hipocalcemia
asintom谩tica
El
tratamiento de elecci贸n es por v铆a oral, con aportes de calcio elemental de
40-50 mg/kg/d铆a en forma de carbonato de calcio, fraccionado en 3 o 4 dosis
diarias. Debe administrarse lejos de las comidas y con una dosis m谩xima inicial
de 1500-2000 mg/d铆a.
El
carbonato de calcio posee un 40% de calcio elemental, de manera tal que 1250 mg
de carbonato de calcio contienen 500 mg de calcio elemental. El objetivo es
mantener valores de calcio que no ocasionen s铆ntomas, y prevenir la
hipercalcemia, la hipercalciuria concomitante (mantener un 铆ndice de
calciuria/creatininuria < 0,2 para evitar la nefrocalcinosis) y el dep贸sito
de complejos fosfoc谩lcicos en los tejidos (mantener el producto fosfoc谩lcico
< 70 mg/dL³).
Adem谩s de
calcio, los pacientes con deficiencia de vitamina D o hipoparatiroidismo
requieren suplementos de esta vitamina, lo que suele permitir la administraci贸n
de dosis m谩s bajas de calcio.
En los
casos de hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidismo, enfermedad hep谩tica o
renal, debe administrarse calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D3) a dosis de
0,01-0,05 mcg/kg/d铆a. En los pacientes con deficiencia aislada de vitamina D el
tratamiento con calcitriol no es necesario, ya que no hay un defecto primario
en la producci贸n de la forma activa de esta vitamina, por lo que puede
indicarse el ergocalciferol a 1200-1600 U/d铆a por v铆a oral.
Cabe
destacar que, en pacientes con depleci贸n de magnesio corporal, la hipocalcemia
suele ser de dif铆cil manejo (v. m谩s adelante), por lo que debe aportarse el
d茅ficit de este ion para poder corregir la hipocalcemia.
Hipercalcemia
Definici贸n
La
hipercalcemia es un desorden electrol铆tico poco frecuente en la edad
pedi谩trica. Presenta manifestaciones cl铆nicas inespec铆ficas que dificultan la
sospecha diagn贸stica, por lo que suele ser un hallazgo en determinaciones de
laboratorio. Se define como una concentraci贸n plasm谩tica de calcio total >
11 mg/dL, corregido para alb煤mina y pH, o bien un calcio i贸nico > 1,4 mmol/L
(> 5,6 mg/dL). De acuerdo con los valores plasm谩ticos de calcio total, se
clasifica convencionalmente de la siguiente manera:
- Hipercalcemia leve: < 12
mg/dL.
- Hipercalcemia
moderada: 12-15 mg/dL.
- Hipercalcemia
grave: > 15 mg/dL.
Causas
Las causas
de hipercalcemia son numerosas y var铆an en relaci贸n con la edad. Resulta de
utilidad diferenciar las causas que se manifiestan en el periodo neonatal (20%)
de las que se presentan en los lactantes y ni帽os mayores (80%). Asimismo, es
煤til clasificarlas en funci贸n de los niveles de PTH circulante (Tabla 4.4).
Hipercalcemia
con PTH elevada
El adenoma
paratiroideo aislado es la causa m谩s frecuente de hiperparatiroidismo aislado
espor谩dico (50%-70%), seguido de las formas de hiperparatiroidismo familiar
primario (15%-30%) que incluyen el hiperparatiroidismo neonatal grave, el
trastorno autos贸mico recesivo que produce ausencia de los receptores
funcionales sensibles al calcio en la gl谩ndula paratiroides, y un amplio grupo
de enfermedades que se originan por mutaciones de protooncogenes y genes
supresores de tumores. Estas son causa del hiperparatiroidismo familiar aislado
(gen PRAD1), del s铆ndrome de hiperparatiroidismo/tumor mandibular (gen HRPT2) y
de los s铆ndromes de neoplasia endocrina m煤ltiple MEN tipo 1 (gen MENI) y MEN
tipo 2A (protooncogen RET). Estos trastornos producen hiperplasia de la
gl谩ndula paratiroides.
Hipercalcemia
con PTH normal
La
hipercalcemia hipocalci煤rica familiar es un trastorno hereditario autos贸mico
dominante, ocasionado por una mutaci贸n del receptor sensible al calcio (CaSR).
Posee buen pron贸stico, a diferencia del hiperparatiroidismo neonatal grave. La
mitad de estos receptores es defectuosa, por lo que la gl谩ndula no recibe una
se帽al adecuada del calcio circulante. En consecuencia, aumenta la secreci贸n de
PTH para mantener calcemias ligeramente superiores a las normales. En el t煤bulo
renal, la disfunci贸n de este receptor produce hipocalciuria.
Hipercalcemia
con PTH baja
Se produce
por causas gen茅ticas y secundarias. Dentro de las gen茅ticas se encuentran el
s铆ndrome de Williams-Beuren (hipercalcemia, anomal铆as faciales y
cardiovasculares, retardo mental), la condrodisplasia metafisaria de Jansen
(dismorfias faciales y retardo grave del crecimiento, con desproporci贸n de los
segmentos corporales y deformidades esquel茅ticas) y la hipercalcemia idiop谩tica
de la infancia (s铆ndrome de Lightwood) que se presenta con hipercalcemia en el
primer a帽o de vida. Dentro de las causas secundarias se encuentra la
hipercalcemia maligna, presente en menos del 1% de los pacientes con tumores
s贸lidos y leucemias; est谩 determinada por la capacidad que tienen las c茅lulas
malignas de sintetizar un p茅ptido relacionado con la PTH (PTHrP), as铆 como 1,25
dihidroxivitamina D, y diversas citoquinas que, por est铆mulo de los
osteoclastos, aumentan la calcemia. Otras causas secundarias son: intoxicaci贸n
por vitamina D; enfermedades granulomatosas (tuberculosis, sarcoidosis) y
necrosis grasa subcut谩nea, que aumentan la producci贸n de 1,25 dihidroxivitamina
D, gracias a la expresi贸n de la enzima 1伪-hidroxilasa; excesiva ingesta de
calcio y d茅ficit en la ingesta de fosfatos; tratamiento con tiazidas (por mayor
reabsorci贸n de calcio); inmovilizaci贸n prolongada e hipertiroidismo (por
est铆mulo de la actividad de los osteoclastos); insuficiencia corticosuprarrenal
y feocromocitoma, por mecanismos no del todo conocidos.
Manifestaciones
cl铆nicas
Las
manifestaciones cl铆nicas son inespec铆ficas y est谩n relacionadas con la magnitud
y velocidad de instalaci贸n de la hipercalcemia. Los pacientes con hipercalcemia
leve suelen ser asintom谩ticos, y el diagn贸stico es producto de un hallazgo en
una prueba de laboratorio.
Los
pacientes con hipercalcemia moderada o grave presentan manifestaciones cl铆nicas
inespec铆ficas (Tabla 4.5). Las manifestaciones gastrointestinales son, en
general, las primeras en aparecer (n谩useas, v贸mitos, anorexia, dolor abdominal,
constipaci贸n, 煤lcera g谩strica y pancreatitis). Suelen ir seguidas de
manifestaciones renales, como poliuria (por diabetes ins铆pida nefrog茅nica, v.
Cap铆tulo 5), nefrocalcinosis, nefrolitiasis, acidosis tubular renal distal (v.
Cap铆tulo 7) y, en casos de larga evoluci贸n, falla renal. Asimismo, puede haber
manifestaciones neurol贸gicas y neuromusculares (confusi贸n, somnolencia,
alucinaciones, coma, hipoton铆a), cardiovasculares (hipertensi贸n, arritmias y en
el trazado electrocardiogr谩fico un segmento ST acortado o ausente, con disminuci贸n
del intervalo QoT y QTc) y som谩ticas (p茅rdida de peso y retardo del
crecimiento). En los neonatos, la forma de presentaci贸n puede ser hipoton铆a,
apneas y distr茅s respiratorio. Los lactantes suelen presentar disminuci贸n de la
ingesta, v贸mitos y retardo del crecimiento.
Diagn贸stico
En la
evaluaci贸n del paciente con hipercalcemia, la estrategia diagn贸stica m谩s
importante consiste en determinar el 铆ndice de excreci贸n urinaria de calcio y
la concentraci贸n plasm谩tica de PTH (Algoritmo 4.2). La determinaci贸n de la PTH
permite distinguir el hiperparatiroidismo primario de las dem谩s causas de
hipercalcemia, en las que la propia elevaci贸n del calcio plasm谩tico inhibe su
secreci贸n (a excepci贸n de la hipercalcemia hipocalci煤rica familiar). El
diagn贸stico de hiperparatiroidismo primario se confirma por la presencia de
niveles muy elevados de PTH, asociados con hipercalciuria.
La
combinaci贸n de hipercalcemia, concentraciones plasm谩ticas de PTH normales e
hipocalciuria, orienta el diagn贸stico hacia la hipocalci煤rica familiar.
Asimismo, la presencia de niveles bajos de PTH orienta hacia el resto de las
causas. Con respecto a estas, el diagn贸stico diferencial se establece sobre la
base de la anamnesis, el examen f铆sico y determinaciones espec铆ficas, como la
25-hidroxivitamina D3, 1,25 dihidroxivitamina D3 y PTHrP.
Otros
ex谩menes complementarios incluyen la radiograf铆a de huesos largos y de t贸rax,
ecograf铆a y centellograf铆a cervical, funci贸n tiroidea y suprarrenal, ecograf铆a
abdominal y renal.
Tratamiento
El abordaje
terap茅utico depende de la gravedad de la hipercalcemia y de la causa. La
hipercalcemia leve y moderada asintom谩tica no requiere tratamiento inmediato.
En las
formas graves o sintom谩ticas se debe iniciar el tratamiento en forma inmediata,
aun sin diagn贸stico etiol贸gico. Las medidas generales incluyen:
Disminuir
el aporte de calcio. Restaurar el volumen intravascular. Aumentar la excreci贸n
urinaria de calcio. Como primer nivel terap茅utico, se indica la
hiperhidrataci贸n con soluci贸n salina al 0,9% a 3000 mL/m²/d durante las
primeras 24-48 h, lo que permite restaurar el volumen intravascular,
incrementar el filtrado glomerular y diluir el calcio plasm谩tico. Una vez
restablecido el volumen plasm谩tico, se indican diur茅ticos de asa como la
furosemida, 1-2 mg/kg/dosis cada 4 a 6 h, con el objetivo de promover la
excreci贸n urinaria de sodio y calcio, y prevenir la sobrecarga h铆drica. Se
deben monitorizar los niveles plasm谩ticos de sodio, potasio, cloro y magnesio.
Cuando la
hipercalcemia no responde a las medidas descritas, o bien cuando se debe a un
aumento del recambio 贸seo, puede indicarse la calcitonina (4 U/kg EV cada 12
h), aunque su empleo continuo disminuye el efecto terap茅utico por taquifilaxia.
En casos de
hipercalcemia por movilizaci贸n 贸sea, ya sea por malignidad, hiperparatiroidismo
grave o inmovilizaci贸n, se han utilizado los bifosfonatos; sin embargo, la
informaci贸n acerca del impacto de estos f谩rmacos sobre el crecimiento es
limitada. El etidronato a 7,5 mg/kg/d铆a y el pamidronato a 0,5-1 mg/kg/dosis
(dosis 煤nica EV) pueden ser de utilidad.
Cuando la
hipercalcemia se debe al aumento de la vitamina D, los glucocorticoides
(prednisona 1 mg/kg/d铆a) pueden ser efectivos, ya que inhiben la enzima
1伪-hidroxilasa y la absorci贸n intestinal de calcio. Los casos graves
refractarios al tratamiento, con falla renal o insuficiencia card铆aca, pueden
requerir di谩lisis.